Quinazoline ist eine organische Verbindung mit der Formel C 8 H 6 N 2 . Es ist ein aromatischer Heterocyclus mit einer bicyclischen Struktur, bestehend aus zwei kondensierten sechsgliedrigen aromatischen Ringen, einem Benzolring und einem Pyrimidinring. Es ist ein hellgelber kristalliner Feststoff, der in Wasser löslich ist. Chinazolin, auch als 1,3-Diazanaphthalin bekannt, erhielt seinen Namen von einem Aza-Derivat von Chinolin. Obwohl das Stamm-Chinazolin-Molekül in der Fachliteratur selten allein erwähnt wird, wurden substituierte Derivate für medizinische Zwecke wie Malariamittel und Antikrebsmittel synthetisiert. Chinazolin ist ein planares Molekül. Es ist isomer mit den anderen Diazanaphthalinen der Benzodiazin-Untergruppe: Cinnolin, Chinoxalin und Phthalazin.
Synthese und Reaktionen [ edit ]
Die erste bekannte Synthese von Chinazolin wurde 1895 von August Bischler und Lang durch die Decarboxylierung des 2-Carboxyderivats (Chinazolin-2- Carbonsäure). [3] 1903 berichtete Siegmund Gabriel über die Synthese des Stammchinazolins aus -Nitrobenzylamin, das mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor zu 2-Aminobenzylamin reduziert wurde. Das reduzierte Zwischenprodukt kondensiert mit Ameisensäure unter Bildung von Dihydrochinazolin, das zu Chinazolin oxidiert wurde. [4]
Hydrolyse [ edit
Quinazolin-Hydrolysen unter 2-Aminobenzaldehyd und Formsäure und Ammoniak / Ammonium. [2]
Elektrophile und nucleophile Substitution [ edit ]
Der Pyrimidinring widersteht der elektrophilen Substitution, obwohl die 4-Position reaktiver ist als die 2-Position. Im Vergleich dazu ist der Benzolring anfälliger für elektrophile Substitution. Die Ringpositionsordnung der Reaktivität beträgt 8> 6> 5> 7. 2- und 4-Halogen-Derivate von Chinazolin werden durch Nukleophile wie Piperidin verdrängt. [2]
Biologische und pharmakologische Bedeutung ]]
Gefitinib [ edit ]
Im Mai 2003 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ein Chinazolin-haltiges Medikament Gefitinib. Das von AstraZeneca hergestellte Medikament ist ein Inhibitor der Proteinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR). Es bindet an die ATP-Bindungsstelle von EGFR und inaktiviert somit die anti-apoptotische Ras-Signaltransduktionskaskade, die ein weiteres Wachstum von Krebszellen verhindert. [5][6][7]
Lapatinib [ edit
Im März 2007 , Das Medikament Lapatinib von GlaxoSmithKline wurde von der amerikanischen FDA für die Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit Roches Capecitabin zugelassen. Lapatinib eliminiert das Wachstum von Brustkrebsstammzellen, die Tumorwachstum verursachen. Die Bindung von Lapatinib an die ATP-Bindungsstelle in den Proteinkinase-Domänen EGFR und des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) hemmt die Aktivierung des Signalmechanismus (durch reversible, kompetitive Hemmung). [8][9][10][11]
Erlotinib edit ]
Im Mai 2013 wurde Erlotinib, ein von Astellas hergestelltes Medikament, von der US-amerikanischen FDA zur Behandlung von NSCLC-Patienten mit Tumoren, die durch Mutationen von EGFR verursacht wurden, zugelassen. Die Bindung von Erlotinib an die ATP-Bindungsstellen der EGFR-Rezeptoren verhindert (aufgrund der kompetitiven Hemmung), dass EGFR Phosphotyrosin-Rückstände bildet, wodurch der Rezeptor nicht in der Lage ist, Signalkaskaden zu erzeugen, die das Zellwachstum fördern. Afatinib [ edit ] Im Juli 2013 genehmigte die amerikanische FDA Afatinib, ein von Boehringer Ingelheim entwickeltes Medikament, als irreversiblen, kompetitiven Inhibitor von HER2- und EGFR-Kinasen. Während Afatinib einen ähnlichen Mechanismus wie Laptinib aufweist, bei dem es als irreversibler HER2- und EGFR-Inhibitor wirkt, zeigte Afatinib auch eine Aktivität gegen Tyrosin-Kinasen, die gegen Gefinitib und Erlotinib resistent geworden sind. Referenzen [ edit ]
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